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妇科内分泌学研究进展

发布时间:2017-09-20

【妇科内分泌学是研究女性一生从小到老、有关下丘脑-垂体-卵巢轴各种生殖内分泌疾患的一门相对年轻但发展迅速的学科,包括性发育异常、性早熟、异常子宫出血、多囊卵巢综合征、闭经、高泌乳素血症、不孕与不育,以及围绝经期和绝经后治疗等。其中辅助生殖技术是近年来发展迅猛的领域之一,其相关内容已可独立成章。】

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性中十分常见的妇科内分泌疾病,与代谢综合征紧密相关。除了药物治疗,改善生活方式是否可以改变疾病的预后也备受学界关注。有研究通过体格检查和血清学检查来评估不同运动强度(剧烈运动、适量运动及不运动)对健康的获益情况,结果显示,在除外年龄、BMI及总运动量的影响后,PCOS患者剧烈运动可以获得更好的代谢指标,降低代谢综合征的发生风险。2008年美国卫生和公众服务部(DHHS)发布运动指南,建议多囊卵巢综合征病人每周有150min适量运动或者75分钟剧烈运动。[1]

此外,多囊卵巢综合征的诊断仍然是研究热点。一项纳入2014例PCOS患者(诊断根据2003鹿特丹标准)的横断面的临床研究表明,葡萄糖耐量异常(AGT)在PCOS中总发生率为36.3%(其中糖尿病的发生率为6.3%,空腹血糖异常/糖耐量异常的发生率为30%),其发生率随年龄(在20、30、40和50多岁的发生率分别为30.3%,35.4%,51%和58.8%)和BMI增加而升高。有糖尿病家族史的患者占54.6%(953/1,746),AGT与体重,BMI,腰围和2h血糖相关,但未发现与糖尿病家族史相关。对AGT的筛查而言,2hOGTT比空腹血糖敏感性更高,单纯应用空腹血糖水平诊断会导致107例(6.1%)患者漏诊。作者认为,在印度PCOS年轻妇女中AGT的发生率较高,不能仅通过2型DM的家族史来预测,OGTT能够明显提高检出率。[2]

还有研究针对多囊卵巢综合征的相关临床特征进行遗传学风险评分(GRS),验证了GWAS发现的PCOS相关基因位点与PCOS相关临床特征的相关性。结果发现PCOS组的GRS高于对照组(8.8比8.2,P<0.01),并且用年龄和体重校正后与PCOS临床特征明显相关。GRS四分位数分析表明,最高四分位数组的人群较最低四分位数组患者患PCOS风险明显增加(OR=6.28,P<0.001)。游离睾酮的水平,每年的月经次数,卵巢体积和卵泡数都明显的与GRS相关(在所有病例中,P<0.01)。本研究也提示我们GRS可以用于人群中无症状PCOS患者的筛查,以及基于个体化治疗的目的给予精准风险分类,这可以大大的提高这些患者的健康结局。[3]

绝经领域

(一)绝经相关临床症状的流行病学研究仍然是妇科内分泌领域研究的重点和热点之一。

针对绝经相关的临床症状,有多项研究分别关注了血管舒缩障碍症状(vasomotor symptoms, VMS)、性生活困难及外阴阴道萎缩(Vulvarand vaginal atrophy, VVA)的流行病学特征。如一项来自澳大利亚的纳入1548位65-79岁的老年女性的研究,使用绝经生活质量问卷(Menopause Quality of Life (MenQOL) questionnaire)来评价老年女性的血管舒缩障碍症状(潮热、夜间盗汗或多汗),以及性生活困难症状(性亲密障碍、性欲和阴道干涩)的临床表现和严重程度。结果表明,在没有使用激素治疗的女性中,患有至少一种血管舒缩障碍症状占32.8%。中重度VMS的患病率约为3.4%。共有54.4%目前有性伴侣的女性有性生活困难症状,32.5%主诉在最近的一个月性交中感到阴道干涩。多因素分析结果显示,与VMS相关的影响因素包括年龄、肥胖、护理他人和双侧卵巢切除后。作者认为,社区居住的老年女性患VMS和阴道萎缩症状很常见,但大多数没有进行治疗。由性生活困难带来的痛苦程度需要进一步评估。[4]

意大利绝经协会(SIM)开展的关于绝经后妇女阴道萎缩的研究纳入了913位来自多中心、平均年龄59.3 ±7.4岁的女性,主要评估绝经女性存在的阴道萎缩的主观感觉,以及任何VVA的客观表现,即绝经期泌尿生殖症状(genitourinary syndrome of menopause, GSM)。结果表明,722位女性(79.1%)存在GSM,绝经后的1~6年内的患病率为64.7%~84.2%。工作久坐的女性具有患病高风险(OR:1.8,95%CI:1.3~2.5, p=0.0005)。近期阴道感染也是危险因素(OR:2.48, 95%CI:1.33~4.62,p=0.0041)。GSM的主要症状包括阴道干燥(100%),性生活困难(77.6%),阴道烧灼感(56.9%),瘙痒(56.6%)和排尿困难(36.1%)。妇科查体的阳性体征包括阴道粘膜干燥(99%),阴道皱褶变平(92.1%),粘膜苍白(90.7%),粘膜脆性增加(71.9%)与点状充血(46.7%)。仅274例(30%)患者既往诊断为VVA/GSM。既往治疗方案包括无治疗(9.8%),全身激素治疗(9.2%),外阴阴道局部激素治疗(44.5%)或局部非激素药物治疗(36.5%),其中266例(97.1%)在接受调查时仍有症状。作者得到的结论是:GSM非常常见,但目前缺乏规范的诊断和治疗,仍需探寻早期发现和相应治疗的方法。[5]

绝经期妇女患手骨关节炎的风险增加可能超过其他类型的骨关节炎。已经有人总结了手骨关节炎和绝经相关性的证据,这些综述提示有必要对那些症状性的、标准治疗无效的手骨关节炎的队列研究所应用的药物进行特别设计的对照试验。调查激素替代治疗(Menopausal hormone therapy, MHT)对于有严重手痛和功能障碍、其他常规的治疗无效的患者的作用尤为重要。[6]

(二)绝经相关症状的治疗

关于绝经女性外阴阴道萎缩的治疗,近期有随机双盲的对照研究探索茴香阴道软膏对于女性绝经后阴道萎缩的治疗效果。研究纳入60名绝经后女性(45-65岁),研究对象被随机分为两组,分别接受安慰剂和5%茴香阴道软膏(每组各30例),用法为每天一次,每次5g,共8周。结果显示,茴香阴道软膏组治疗后8周,阴道表层细胞数量较对照组显著增加(76.1± 15.3 vs. 11.8 ± 8, p < 0.001),治疗组中层和基底上层细胞数量显著减少(p< 0.001),且阴道pH值在治疗后8周显著下降(100%vs. 7.4%, p < 0.001)。治疗后8周的MVI为65-100,而40.7%的对照组女性MVI为50-64(p< 0.001)。因此,该研究得出结论为,茴香阴道软膏能有效改善绝经后女性阴道萎缩症状,且未发现副作用,但仍需更大样本的相关研究对其治疗作用予以验证。[7]

绝经激素治疗(MHT)与乳腺癌的风险一直是临床十分关注的问题。以2002年WHI研究发表为标志,过去的10年里,欧洲许多国家的MHT应用都有所减少。一项来自欧洲11国的研究数据表明,虽然欧洲各国在监测年限内的MHT应用都在减少,但乳腺癌的发病率却没有降低。目前仅提示替勃龙与乳腺癌风险相关。目前认为,MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了,该长期随诊的分析结果与既往很多短期随诊的研究结果有出入。对于该结果的解读和验证,尤其是相关影响因素(MHT治疗方案、遗传因素、乳腺癌筛查的应用方法和时机等)需要进一步深入。[8]

(三)指南更新

英国国家健康研究所和护理机构(NationalInstitute for Health and Care Excellence, NICE)在2015年更新了其绝经的诊治指南。NICE的推荐基于对现有证据的系统性评价,以及经济效益的精确考虑。如果仅有非常有限的证据,就根据GuidelineDevelopment Group(GDG)对良好实践的经验和观点。内容包括:个体化处理、绝经的诊断、信息和建议、短期绝经症状的管理、乳腺癌女性以及乳腺癌高危女性、HRT的长期受益和风险以及卵巢早衰等。 [9]

NEJM综述美国国家骨质疏松基金、英国国家骨质疏松协作组和加拿大科学顾问委员会关于骨质疏松的指南,在2016年发表了有关绝经女性骨质疏松的诊疗策略的文章[10]。在绝经早期的女性中何时进行DXA(Dual-energy X-rayabsorptiometry,双能X线吸收法)骨质疏松检查还缺乏一致的认识。低BMI被认为是骨质疏松的一个主要的风险因素。有研究探索单独BMI筛查与其它5种现行筛查方法相比对绝经早期女性骨质疏松的预测价值。其它5种筛查方法分别为:美国预防服务专责小组[USPSTF]制定的9.3%的FRAX阈值, 基于危险因素的评估方法 [≥1个危险因素], 骨质疏松自评工具OST[OST<2],骨质疏松评估工具ORAI [ORAI ≥9], 以及骨质疏松简易计算风险评估得分[SCORE ≥6]。该研究共纳入445名年龄在50-64岁之间的绝经早期的女性,其中95%为白人,共有38名女性确诊为骨质疏松(T-score≤−2.5)。BMI小于28时敏感性最高为95%,阴性似然比最小(LR-)为0.14,AUC为0.73,需治数(NNS)为8。USPSTF方法敏感性最低仅为24%,LR-为0.91,AUC最低为0.62,NNS最高为9。在现用的5种方法中,SCORE方法是最佳的方法(敏感性92%,LR- 0.24,AUC0.75,NNS为9)。作者认为,在筛查绝经早期患骨质疏松的白人妇女时BMI (<28)可以被认为一个潜在指标。[11]

(四)诊断和评估工具

还有研究评估了衡量绝经后女性健康相关生活质量的塞万提斯短表问卷的心理测量学特性,该研究纳入317例门诊因更年期综合征相关问题就诊的45 – 65岁女性,同时进行塞万提斯原始表、短表(SF)以及EQ-5D问卷和劳动生产率及活动障碍问卷(WPAI)评分。研究表明,对于西班牙定时就诊于妇科诊所的围绝经期和绝经后的妇女而言,塞万提斯短表在测量健康相关的生活质量方面显示出良好的心理测量学特性。[12]

(五)遗传学与基因多态性研究

绝经相关的遗传学研究上,有作者探索可以改变FSH水平的FSHB启动子基因变异型是否会影响女性生殖健康。研究结果提供了降低循环FSH水平可延长月经周期、增加绝经年龄并影响女性生殖健康的基因证据。[13]

另有研究评估候选基因多态性与围绝经期妇女和绝经后妇女抑郁症发生风险的可能联系,结果表明MAOA和MTHFR基因多态性参与到更年期抑郁症发生,为COMT和ESR1基因可能同样在绝经后妇女抑郁心境易感性起到作用提供证据。[14]

卵巢储备功能下降

有研究者对育龄期不同生活方式(吸烟,饮酒及口服避孕药)与卵巢储备功能(窦卵泡数)的关系进行研究。卵巢的组织学标本来源于育龄期妇女因卵巢良性疾病行一侧卵巢切除术,术前填写相关生活方式的调查问卷,统计过程中控制了年龄,BMI及口服避孕药因素,探讨吸烟和饮酒与窦卵泡数的相关性。研究结果证实无论是否吸烟或饮酒,其程度均与窦卵泡数无显著相关性。鉴于此项研究结果与既往研究提示的不良生活方式对卵泡密度有不良影响的结论不符,但是与不良生活方式导致早绝经的结论是相符的,从而提出不良生活方式导致早绝经的机制可能不是加速卵泡闭锁。[15]

异常子宫出血

关于育龄期女性的异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB),在采集完整的病史、完善体格检查和必要的影像学检查排除器质性病变后,药物治疗是一线治疗方案,AJOG提供了育龄期女性AUB的药物治疗指南。评价患者出血的急性程度、评估患者的病史和相关的危险因素以及建立诊断可以使药物的选择做到个体化。急性异常子宫出血的患者,如果除外子宫本身的器质性病变,口服雌激素、多次剂量给药的联合口服避孕药、多次剂量给药的孕激素、氨甲环酸都是可行的选择,可以在适宜的临床情况下甄别使用。重度的月经量增多则可以通过应用释放左炔诺孕酮的宫内节育器、联合口服避孕药、持续口服孕激素同时口服氨甲环酸得到很好的治疗效果。非甾体类抗炎药可以和激素、氨甲环酸共同使用来减少月经量。促性腺激素释放激素激动剂则适用于因子宫肌瘤表现为异常子宫出血的术前病人。对于患有遗传性出血性疾病的病人,激素应用和氨甲环酸都也都可以使用。抗凝治疗中的病人,可以通过应用单纯孕激素或者促性腺激素释放激素激动剂来减少月经量。由于有多种药物可供选择,大多数患者不需要手术治疗。[16]

参考文献
[1] Greenwood EA, Noel MW, Kao C-N, etal. Vigorous exercise is associated with superior metabolic profiles inpolycystic ovary syndrome independent of total exercise expenditure.FertilSteril. 2016;105(2):486-493.
[2] Ganie MA, Dhingra A, Nisar S, etal. Oral glucose tolerance test significantly impacts the prevalence ofabnormal glucose tolerance among Indian women with polycystic ovary syndrome:lessons from a large database of two tertiary care centers on the Indiansubcontinent. Fertil Steril. 2016;105(1):194-201.e3.
[3] Lee H, Oh JY, Sung YA, et al. Agenetic risk score is associated with polycystic ovary syndrome-related traits.Hum Reprod. 2016;31(1):209-15.
[4] ZelekeBM, Bell RJ, Billah B, et al. Vasomotor and sexual symptoms in older Australianwomen: a cross-sectional study. Fertil Steril. 2016;105(1):149-155.e1.
[5] PalmaF, Volpe A, Villa P, et al. Vaginal atrophy of women in postmenopause. Resultsfrom a multicentric observational study: The AGATA study. Maturitas.2016;83:40-44.
[6] WattFE. Hand osteoarthritis, menopause and menopausal hormone therapy. Maturitas. 2016;83:13-18.
[7] Maturitas. 84 (2016) 75–80.
[8] Antoine C, Ameye L, Paesmans M, etal. Menopausal hormone therapy use in relation to breast cancer incidence in 11European countries. Maturitas. 2016;84:81-88.
[9] National Institute for Healthand Care Excellence. Menopause: diagnosis and management of menopause. (NICEguideline 23.) 2015. www.nice.org.uk/guidance/ng23.
[10] Solomon CG, Black DM, Rosen CJ.Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;374(3):254-262.
[11] JiangX, Good LE, Spinka R, et al. Osteoporosis screening in postmenopausal womenaged 50–64 years: BMI alone compared with current screening tools. Maturitas.2016;83:59-64.
[12] Coronado PJ, Sánchez-Borrego R,Ruiz MA, et al. Psychometric attributes of the Cervantes short-formquestionnaire for measuring health-related quality of life in menopausal women.Maturitas.2016;84:55-62.
[13] Ruth KS, Beaumont RN, Tyrrell J,et al. Genetic evidence that lower circulating FSH levels lengthen menstrual cycle, increase age atmenopause and impact female reproductive health. Hum Reprod. 2016;31(2):473-81.
[14] RóżyckaA, Słopień R, Słopień A, et al. The MAOA, COMT, MTHFR and ESR1 gene polymorphismsare associated with the risk of depression in menopausal women. Maturitas. 2016;84:42-54.
[15] Peck JD, Quaas AM, Craig LB, etal. Lifestyle factors associated with histologically derived human ovarian non-growing follicle count inreproductive age womendagger. Hum Reprod. 2016;31(1):150-7.
[16] BradleyLD, Gueye N-A. The medical management of abnormal uterine bleeding in reproductive-agedwomen. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):31-44.